儿童肥胖是全球性公共卫生问题，全世界肥胖的患病率在年和年之间翻了一番以上，在美国、英国、澳大利亚和中国儿童肥胖的年增长率为0.5%~0.7%。首部发布的《中国儿童肥胖报告》指出，截至年，我国7岁以上学龄儿童的超重率为12.2%，肥胖率为7.3%，两者加在一起共有万人。如果任其发展，到年，这一数字将达到万。儿童肥胖极易发展成成年肥胖，从而增加与代谢紊乱有关疾病的风险，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化、高血压和卒中；也与癌症、哮喘、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、神经退行性病变和胆囊疾病的风险增加有关。WHO于年5月发表的意见书中，世界肥胖联合会主张“儿童肥胖的早期诊断和干预应等同于疫苗管理”——通过积极的政策预防疾病。为了实现有效地预防，必须将肥胖当作一种疾病来对待。微生态学是研究正常菌群与其宿主相互关系的生命科学分支，自提出以来发展迅猛。近年来，越来越多的证据表明肠道菌群可以影响体重、能量平衡以及炎症，在肥胖的病理生理学中扮演重要的角色。微生态学的发展为我们认识生命和肥胖的本质提供了全新的视角，微生态特别是肠道微生态与儿童肥胖关系的研究越来越受到重视，其研究对儿童肥胖的预防和控制有重要的价值。

1.1肠道菌群的构成与肥胖的关系在微生态研究中，肠道菌群的研究已成为最热门的领域之一。肠道不仅是人体消化和吸收的器官，也是人体最大的免疫器官，其重量达到1kg，成人肠道微生物数量可能多达万亿。肠道宏基因组计划和人类微生物群系项目的结合数据提供了迄今为止人类微生物最全面的观点：从人类中分离出的种细菌，其中种属于绝对厌氧菌，把检测到的细菌分为12个门，其中变形杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门占93.5%。年6月，《Nature》子刊《NatureBiotechnology》发布了迄今为止最大规模细菌及古细菌参考基因组数据，将已有类型的菌株数目增加了一倍，这是菌群数据库的一个重大进展。

　　先前的人类和动物模型的研究发现，细菌种类的比例和丰度在肥胖发生中至关重要，研究表明菌群多样性越高，改善群落生产力的细菌发挥的作用越大。肥胖者肠道中厚壁菌门/拟杆菌门较体重正常者高；肥胖者肠道中双歧杆菌和拟杆菌门数量较体重正常者减少，相反梭状芽胞杆菌和肠杆菌增多；双歧杆菌减少、金黄色葡萄球菌等的增多可预示肥胖发生风险。年6月，《Nature》子刊《NatureMedicine》刊登了医院和华大基因共同完成的一项研究，研究以中国汉族年轻人为研究对象，并确定了多形拟杆菌抑制肥胖的作用，另外研究发现中国、法国、丹麦等国家的人的肠道微生物有差异，提示不同种族或人群间肠道微生物是存在一定差异的。

1.2影响儿童肥胖的机制

1.2.1基因变异与基因表达差异人们往往对高热量的食物更加青睐，明知对身体不好却很难戒掉，这可能是由于人类祖先的本能根植在我们的基因中，这种通过促进食欲使人发胖的基因被称为贪吃基因。年，牛津科学家研究表明FTO（fatmassandobesityassociated）基因变异的人群患肥胖的风险增高，本试验只证明了FTO这一种基因与肥胖之间的相关性，并没有对贪吃基因的存在提供更有力的证据。另外有研究表明贪吃基因可能有以下几个：瘦素基因、促黑激素皮质素受体4基因、前蛋白转化酶枯草溶菌素1基因、阿黑皮素原基因。另外解耦联蛋白1、2、3基因，β肾上腺素受体1、2基因，过氧化物酶体增殖物活化受体-γ基因，脂肪酸结合蛋白-4基因，硬脂酰辅酶A去饱和酶基因，甘油三酯酯酶基因等也可以通过其他途径影响肥胖的发生发展。

1.2.2影响能量吸收一项动物研究显示将野生型或肥胖型小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠中后，脂肪和体重都有增加。该机制可能是与肠道菌群将不易消化的多糖转化为单糖有关，也可能与短链脂肪酸的生成有关。遗传型肥胖小鼠与野生型小鼠的粪便样本进行比较，肥胖小鼠中厚壁菌门的相对丰度增加。肥胖型小鼠与正常小鼠相比，肠道内短链脂肪酸增多，粪便中的能量下降。同时有研究表明遗传型肥胖小鼠中古细菌含量增加，古细菌可提高分解效率，用管饲法将遗传型肥胖小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠中，会引起厚壁菌门增多和脂肪的少量增长。这也表明肠道菌群在肥胖发生中发挥作用。

1.2.3改变代谢途径肠道菌群与碳水化合物和脂质代谢有关。把常规小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，可使单糖的生物利用度增加，并导致体脂增加60%，随后诱发脂肪肝，这与脂肪酸的合成和激活有关。必需氨基酸的代谢途径似乎与肥胖和胰岛素抵抗有关。为了验证肠道菌群在此途径中的作用，进行了粪菌移植。实验组小鼠移植了双胞胎中肥胖者的肠道菌群，对照组则移植了苗条者的肠道菌群，结果发现实验组中与此途径相关的基因表达显著高于对照组。

　　短链脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFAs）是参与膳食纤维和碳水化合物代谢的重要肠道代谢终产物，包括乙酸、丁酸、丙酸，可提升糖耐量和改善能量平衡，在能量代谢中起重要作用。肠道菌群中的梭菌产生的丁酸促进肠道能量代谢和细胞代谢。流行病学研究显示，正常体重、超重、肥胖个体粪便样本中短链脂肪酸的含量有显著性差异。肥胖者与正常体重者相比，粪便样本中的短链脂肪酸增加20%。越来越多的研究表明，短链脂肪酸与多食肥胖和代谢综合征之间存在关联，也有研究表明即使体质指数（bodymassindex，BMI）与丙酸的产生有关，但是短链脂肪酸的产生并未伴随着肠道菌群的改变而改变，这提示肠道菌群可能并不影响短链脂肪酸的生成。

1.2.4诱导炎症反应全身低度炎症是肥胖发生中的重要生理过程，与一些器官之间存在着复杂的信号网络。近些年一个整合了51个横断面研究的Meta分析表明肥胖与C-反应蛋白存在正相关关系。相似的，炎性因子TNF-α、IL-6、脂联素的增加与脂肪的增多有关，同时也与代谢性疾病、脂肪肝和2型糖尿病有关。尽管肠道菌群的平衡对肠道炎症和肥胖的影响机制还不完全明确，但是高脂饮食可能是一个促进因素。在高脂饮食喂养后，肠道平衡随肠道菌群的成分和数量变化而改变。膳食诱导肠道菌群发生改变引发低度炎症，之后才引发肥胖。能量摄入增加可改变肠道菌群成分并引发肠黏膜的炎症、改变肠黏膜的通透性、引发代谢内毒素和LPS的增加。

1.2.5肠—脑轴一些临床前试验证明，改变肠道菌群可以改变情绪和社会行为。其中一项试验表明，我们日常生活中饮用的含有益生菌的牛奶可以提高双歧杆菌、链球菌、乳杆菌数量，并可改变大脑对情绪的反应。

　　另外，肠道菌群可以通过改变食物的偏好来操控宿主的行为，肠道菌群可以调节饱腹感和饥饿感控制饮食行为。Turnbaugh教授年刊登在《Nature》杂志上的研究发现，醋酸盐是导致肥胖的关键脂肪酸盐，肠道微生物可以执行消化功能，在此过程中会产生大量的醋酸盐，这些醋酸盐在肠道被吸收入血，通过血脑屏障进入大脑激活副交感神经系统，副交感神经系统会给胰岛发送分泌胰岛素的信号，胰岛β细胞分泌大量的胰岛素。与此同时给胃发送释放饥饿激素的信号，从而使小鼠产生饥饿感。年《CellMetabolism》刊登了Breton教授团队的研究成果，肠道细菌中的大肠埃希菌K12会伴随进食的增加而增长，当达到一个峰值时会释放出一些特殊的蛋白，这些蛋白会参与到肠道—大脑信号通路中，通过促进肠道细胞分泌多肽YY和GLP-1（胰高血糖素样肽-1），刺激大脑内神经细胞产生饱腹感，实验团队又将那些特殊蛋白注射到饥饿的小鼠肠道，发现这些小鼠的确比对照组小鼠进食少。以上两个研究可以看出，肠道中既存在导致饥饿感的微生物，也存在导致饱腹感的微生物，最终的结局应该跟这些微生物在肠道的比例有关，比例平衡则处于健康状态，否则会产生不良后果。

2.1生命早期因素

2.1.1出生方式有研究发现剖宫产率的增加与儿童肥胖、超重的发生是在同一个时期内。在世界范围内，剖宫产率由年的12.0%增加到年的15.5%。值得注意的是，在中国，剖宫产率在过去的20年内增加了一倍，年儿童肥胖和超重率分别是9.6%和6.4%，比年分别增长了5.1%和4.3%。

　　有研究通过Meta分析发现剖宫产与儿童肥胖的发生有关。中国华东地区进行的一项横断面研究，通过整群抽样的方法选取4个城市（芜湖、铜陵、安庆、扬州），35所幼儿园共计名儿童进行调查，收集并分析数据发现，剖宫产与儿童超重以及肥胖具有显著相关性。年《JAMA》子刊刊登了剖宫产与后代较高的肥胖风险相关的文章，该研究选取?年名孕妇及对应的名后代，其中名婴儿是剖宫产出生的，从后代的9~14岁开始，跟踪随访至20~28岁；在随访期间，后代的总体肥胖率为13%，剖宫产后代的肥胖风险显著高于顺产后代；曾经进行过剖宫产的产妇，其通过顺产出生的后代患肥胖的风险，相对于连续剖宫产的产妇的后代降低31%；在家庭内的分析中，剖宫产后代的肥胖风险比顺产后代高出64%。

　　相反也有研究指出剖宫产和6或7岁儿童肥胖之间没有显著性相关关系。有一项研究利用16SrRNA技术检测超重与正常体重儿童的微生物群种类，并对剖宫产以及顺产的孩子的儿童期体重差异进行了统计分析，虽然剖宫产的孩子比顺产的孩子显示前者体重高于后者，但是差异无统计学意义。另外有研究发现，剖宫产与阴道分娩儿肠道菌群存在差异，表现为前者双歧杆菌、拟杆菌数量少，而梭状芽胞杆菌和肠杆菌数量较多。

2.1.2早期营养环境有证据表明，怀孕以及生命早期的营养环境对微生物、代谢系统和免疫系统的发展至关重要，新生儿期是微生物在婴儿体内定植的关键时期。开始便使用正确的营养策略来改善菌群的构成并发展一个有益的细菌环境，可以预防今后糖尿病、肥胖的发生。人类早期（从受孕到2岁）喂养环境发展的三个不同阶段分别是：产前阶段（0~天），母乳喂养或配方奶的喂养（天~6个月），辅食添加阶段(6个月~2岁）。产前阶段的主要危险因素是孕产妇孕前高BMI。怀孕时体重超重母亲的孩子要比怀孕时体重正常的母亲的孩子BMI高。已有多项研究证实体重超重或者肥胖者肠道菌群的环境与正常体重者有所差别，而体重超重或肥胖的母亲是否通过肠道菌群对孩子BMI产生影响还有待研究。母乳或配方奶喂养阶段的危险因素是配方奶喂养、高能量摄入、高蛋白摄入等。辅食添加阶段的危险因素是早期添加固态辅食和高蛋白摄入。其中肠道菌群起到的作用是不容忽视的，不同的观察性研究和干预性研究表明，微生物群的构成在孕期和婴幼儿时期影响人体的代谢和免疫系统，并进一步影响生命后期的生活质量和后代发生疾病的风险。最近有研究从母亲的乳汁中检测到了乳杆菌和双歧杆菌，一定意义上说明了母乳在婴幼儿肠道菌群定植中的作用。另外，Laursen等通过研究发现，早期喂养向辅食添加过渡的过程是婴幼儿肠道微生物群发展的主要决定时期。

2.1.3抗生素治疗抗生素也可以改变肠道微生态的构成，短期的抗生素治疗后肠道微生态可以快速恢复，但是反复使用抗生素则会对机体产生长远的影响。出生时接触低剂量青霉素的小鼠较断奶的未接触抗生素对照组体重增长更多，值得注意的是，这种效应在停止抗生素接触后仍然持续直至成年后数周。而且进一步有小鼠实验证实，仅当抗生素暴露在生命早期时才会引发肥胖。将低剂量青霉素干预的老鼠中的细菌定植到无菌鼠中，受体脂肪量比对照组增多，也证明了肠道微生物的转移可以引发肥胖。抗生素的剂量在抗生素暴露引发肥胖发展过程中起到决定性作用，高剂量的抗生素导致大鼠脂肪量减少，以及胰岛素抵抗的发生。有人群研究表明，生命早期抗生素暴露与儿童早期BMI的升高有关。过去几十年抗生素的大量使用与西方国家高肥胖发病率成平行关系，也提示两者有相关关系。

2.2饮食与运动目前已经有大量的研究表明，肠道微生物菌群失衡是导致肥胖、糖尿病、心脏病、癌症和精神疾病等的重要原因。

　　“民以食为天”，食物作为生活必需品对肠道菌群保持健康水平起很大作用，年《Science》同时刊登了荷兰格罗宁根大学的LifeLines-DEEPproject和比利时鲁汶大学的FlemishGutFloraProject两个大型的人体肠道微生物研究，分析了不同影响因子对肠道微生物多样性的影响。研究表明对于大多数人而言，水果、蔬菜、咖啡、绿茶、酸奶和红酒是有利于保持肠道微生物多样性的；高脂、高糖食物和全脂牛奶则不利于肠道微生物的平衡发展。另外久坐的生活方式即运动量过少被认为是肥胖的危险因素。

3.1基因疗法基因在肥胖发生发展中的作用已经在双胞胎研究中得到验证，而不同的基因通过不同的途径影响肥胖。关于基因转移与肥胖的动物实验研究成果如下：脂联素基因、成纤维细胞生长因子21基因转移可以预防肥胖，抑制体重的增加；Betatrophin（一种新发现的荷尔蒙）基因移植可以改善糖耐量；白介素-10基因、鸢尾素基因转移可以抑制肥胖和改善胰岛素抵抗。除此之外，基因表达的减少也可以影响机体的功能，例如氨基末端激酶基因表达减少可以减轻高胰岛素血症；大麻素1型受体基因表达减少可以预防胰岛β细胞失调并调整血糖至正常水平；缺氧诱导因子基因表达减少可以减轻体重；硬脂酰基辅酶A脱氢酶1基因表达减少可以改善肝脏胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子-α基因表达减少可以改善糖耐量。

3.2微生态制剂微生态制剂可以分为三类，分别是：益生菌、益生元和益生素，目前已经广泛应用于治疗人体的各种疾病。

3.2.1益生菌一些以人或者动物为模型的研究中证明益生菌可以改善肥胖和代谢紊乱疾病。双歧杆菌作为一种益生菌，通过加强肠道的屏障功能发挥有益的作用。乳酸杆菌也是一种益生菌，它可以减少体脂率，并对维持血糖稳态有积极的作用。然而也有部分研究结果与上述结论不符，这可能是由多种因素共同导致的：测序技术的差异、个体的变异、年龄等。但是目前普遍认为科学地运用益生菌和益生元对肥胖和相关代谢疾病是有效果的。

　　一项评估益生菌补充对体重和BMI的影响的Meta分析发现益生菌能有效降低体重和BMI，但是该作者指出，包含了小样本量的Meta分析和非均质性研究的众多随机对照试验限制了该分析得出决定性的结论。目前益生菌在老鼠模型中取得了振奋人心的消息，但有研究表明益生菌对体重以及代谢参数虽然有统计学意义，但是影响并不大。目前益生菌是否可用于治疗肥胖还存在争议，在此之前需要更多的研究以确定哪些菌株可能是最有治疗效果的益生菌。

3.2.2益生元年12月，国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发布共识，更新了益生元的定义和范围。对益生元的新定义是：能够被宿主体内的菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的物质。新的定义扩展了益生元的概念，包括可能的非碳水化合物物质，可应用于胃肠道外的身体其他部位，并且益生元的类型不再仅限于食物。益生元可以改变肠道微生物的组成，促进有益菌的增殖，可能与体重体脂以及脂肪细胞规模降低有关。用益生元来改变肠道微生物促进肠道神经系统的正常反应，从而减少肠道的通透性和代谢内毒素的增加。在人体模型试验中，益生元对血糖和胰岛素血症的影响已经基本证明，但是对体重脂肪含量关系存在一些争议。Hume在最新的研究中发现益生元制品还可以抑制食欲。另外益生元可能具有抗炎作用，一些研究表明肠道微生物可以通过与代谢紊乱相关的炎症反应与肥胖相关联，益生元还可能通过调节肠道微生物来降低食物的摄入量和食欲使体重下降。

　　年关于儿童肥胖的最新研究纳入了7~12岁肥胖或超重儿童，本试验采用同一中心、双盲、安慰剂对照的方法，随机把纳入者分到试验组和对照组，试验组给予富含低聚果糖的菊粉（益生元）（8g/d；n=22），对照组给予麦芽糊精作为安慰剂（8g/d；n=20），干预16周后，研究人员发现尽管两组儿童的体重都增加了，但是菊粉组只增加1kg，而安慰剂组增加2.6kg。此外，菊粉试验组的体脂肪率降低2.4%，躯干脂肪率降低3.8%，安慰剂对照组分别增加0.5%和降低0.3%，这个改变还是非常明显的。另外，对照组中炎性因子白介素-6（IL-6）显著增多，这也验证了益生元的抗炎症作用。通过粪便检测发现，菊粉试验组微生物群中的双歧杆菌明显增加，双歧杆菌作为有益菌在许多益生菌制剂中广泛添加。而另有一个名为普通拟杆菌（Bacteroidesvulgatus）的细菌则显著减少，相比双歧杆菌，普通拟杆菌可是个“反面角色”，它可以抑制肠道黏液的分泌，导致克罗恩病的发生；还可以和粪便普雷沃菌（Prevotellacopri）合作，造成胰岛素抵抗。另外，菊粉试验组柔嫩梭菌显著减少，且柔嫩梭菌与IL-6的表达呈正相关。试验组与对照组副作用分别为（无、轻微、中度不适）70.0%vs61.1%、25.0%vs27.8%和5.0%vs11.1%。

　　使用益生菌、益生元或者益生素进行饮食干预的临床研究中表明益生元可使空腹和餐后血糖下降，提高胰岛素的敏感性，但是在体重方面差异无统计学意义。益生菌与益生元合并使用效果更为显著。

3.3胃旁路手术胃旁路手术是目前治疗肥胖最有效的方法。胃旁路手术通过增加在脑中心工作的胰高血糖素样肽-1和内分泌调节肽，使大脑产生满足感，并减少食物的摄入量而有效减肥。手术之后肠道菌群发生显著改变，尤其是变形菌门增加，厚壁菌门的减少（普雷沃菌科，产甲烷古细菌）。这些都是与碳水化合物发酵和能量吸收有关的细菌。胃旁路手术使人体产生显著的代谢改变，包括降低粪便的胆酸环境、增加不同胺类的生成。有研究表明胃旁路手术治疗的儿童体重明显减轻，而且安全度与满意度都很高。上海交通大学最新研究表明，做了胃旁路手术的肥胖者体内的多形拟杆菌随体重下降慢慢增加，肠道微生物在3个月后恢复到常人水平。

3.4饮食及行为干预日常生活中的一些食物摄入有助于保持肠道微生物的多样性，可以使抑制肥胖相关微生物成为相对优势菌，经常摄入这类食物如酸奶、水果、蔬菜等可以达到减轻体重的目的。有研究表明，4周内限制精制糖、谷物、豆类、酒精、咖啡因、奶制品，足量（每天7杯）且多样（每周20~30种）蔬果，适量蛋白，适量橄榄油等脂类，干预后体重明显下降。消化、认知和身心健康相关负面症状显著下降，类肠易激综合征症状减少，焦虑、抑郁等也显著减少。这种特殊的饮食干预方法可改善肠道菌群进而给身体带来有益影响。相反有些会破坏肠道微生态的食物应少摄取。研究表明肥胖人群中谷氨酸含量很高，谷氨酸是味精的主要成分，可以抑制脂肪分解和扩大脂肪细胞体积，诱导肥胖。限制对味精的摄入或许也是防止肥胖的方法，限制日常饮食中高脂高糖的摄入是减轻体重最为方便快捷的方法。

　　另外，肥胖与久坐的生活习惯有关，进行科学规律的体育运动对肥胖的预防是有益的。对于儿童而言，由于缺乏强自控力，父母日常生活中对孩子的影响与肥胖的发生发展密切相关。研究证明父母的教育方式、对孩子饮食的干预、控制孩子在数码产品上耗费的时间以及对孩子体育运动的鼓励等都对肥胖的预防控制起作用。

　　肠道微生态被认为是影响儿童肥胖的新因素，也是当下研究的一个热点问题。儿童肥胖是许多疾病的危险因素，不仅影响身体健康，而且对儿童的心理健康也有负面影响。随着科学技术的不断发展与许多研究者的不懈努力，获得了很多的成果，但是这些成果的机制并没有完全明确。肠道菌群移植在动物实验中已经比较普遍，但是在人群中的试验还较少，未来人群临床试验有逐渐增多的趋势，并且随着其增多许多治疗肥胖的新疗法也将不断衍生出来。

4.1微生态制剂虽然有众多证据表明微生态制剂对预防肥胖具有作用，但是还是存在一些问题需要在临床应用前得到解决：（1）截止到目前，还不清楚哪些微生物群落主要为肥胖的发生负责。在一些研究中的阳性结果，会被另一些阴性结果推翻，具体原因需要探索。（2）探索饮食的合适剂量，是否适用于各个年龄组。目前还没有研究对比不同菌株之间减肥效应的能力差异。（3）最大的一个问题就是其安全性，尽管微生态制剂被称为是供人类安全食用的，但是不可否认的是它们可能会传播耐药性，同样一些益生菌也会导致胃肠功能紊乱。这反映了微生态制剂产品需要更严格的全球监管框架，含有益生菌的产品在市场销售前应当进行安全风险分析。目前中国海洋大学团队正在进行利用菊粉生产低聚果糖工艺的研究，菌群产业离不开低聚糖，这是中国团队做出的产业化贡献。

4.2基因治疗对于基因疗法，虽然有多个研究证明其对肥胖的治疗和保持新陈代谢平衡是有效果的，但是仅仅局限于动物实验，其安全性包括从药代动力学和毒性还应该进行考证，未来的工作应是在这一领域侧重于评估基因转移的长期影响。努力在寻找阻止脂质的吸收、脂肪生成、脂肪组织的炎症或增加能量消耗、维持新陈代谢平衡更有效的新基因，另外保持持续的转基因的表达也是一个关键因素。分析益生素和肠道菌群的关系也是未来最为重要的研究课题，简而言之就是我们把益生素的遗传物质转移到某些肠道微生物中，则可能会赋予宿主某些有益的性状，这一新策略还有待探索，这项策略要求不仅可以有效调节肠道菌群，更重要的是保证其安全使用。

4.3菌群移植由医院Elaine教授领导的肠道微生物治疗肥胖的临床试验已经开启，研究结果将在近期公布，不过治疗的过程不易被接受，因为志愿者需要服用冻干的粪便胶囊。年医院和华大基因研究结果拓宽了我们对肠道菌群与宿主代谢和肥胖之间关系的认识，也为未来针对中国人减肥药物和微生态制剂的开发提供了全新的方向，并为未来可能进行的菌群移植提供了候选菌株，甚至可能这一研究思路对其他疾病的研究也会产生影响，改变许多疾病的治疗。

　　关于肠道菌群的人群研究正在蓬勃发展，不光是肥胖，所有疾病或都可见变“坏”的菌群。个人认为，上述许多研究结果在人体内被证实也许只是时间问题。

赞赏

长按







































青海治疗白癜风的医院
治白癫风医院哪家好