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中药新药注册申请未获批准原因分析

佟笑,陈玉文通讯作者

(沈阳药科大学工商管理学院,辽宁沈阳)

新药研发成功通常能取得较好的经济效益,但其研发过程漫长?投入大?风险高?成功率低,已经成为众所周知的事实?研究者们如能针对性地妥善解决中药新药注册申报过程中出现的问题,那研究项目盲目重复问题也能得到解决,整个中药新药研发的质量也将得到显著提高?鉴于此,本文分析?归纳了近年中药注册申报未获批准的主要原因,以期为中药新药研究者们提供一些有价值的参考建议?

1.1研发立题问题

据有关资料统计,此类申报未获批准原因是申请临床不能获得批准的一大重要原因,约占所有不批准因素的45.41%左右?研发立题是进行中药新药研究开发的基点和轴心所在,牵涉到药品研发过程的每一个细节?在中药新药评审中,因研发立题问题不能获得批准的表现是多方面的:①有效部位?有效成分筛选与确定不合理或相关研究工作不充分;②既往临床使用情况对经验方进入临床试验的支持依据不足,如对某地某部分人有效的经验方不一定适合大规模的人群;③立题涉及药材资源?环境保护以及可持续发展问题,如有些研究项目以一些国家重点保护的稀有珍贵药材(羚羊角?鹿茸?虎骨?豹骨)为原料;④药品注册申报类别判定与所进行的研究内容不相配备,研究出来的成果无法支持其进入临床试验;⑤药代动力学研究结果不支持拟定的临床给药途径选择或给药剂量的设定?例如,如某水溶性不好且经过药动学研究表明口服只有0.4%生物用度的1类药,选择口服给药很显然其合理性肯定不足;⑥研究依据不支持现有剂型的选择,例如,在胃液中破坏率只有5%的某品种却选择肠溶片这种剂型,这就反映出申请人在剂型选择方面考虑非常不充分?

1.2组方合理性问题

中医中药有自己一套成熟的理论基础,任何中药新药的研究与开发都离不开这些理论基础作指导?但是中药新药申报注册中,中药新药组方(特别是复方制剂)药方的组成常与传统的中医药理论不相符,主要表现在:①组方与传统中医理论相违背或理法方药没有一致性;②现代方?科研方的组方依据缺乏实验数据支持?如某申请有效部位的复方制剂,拒批后经过补充资料?改变工艺?经过纯化后使之达到有效部位的要求,但补充研究的物质基础变化较大,原有的配伍配比研究资料再作为补充研究中新工艺提取的组方依据就不适宜了?

1.3适应证确定问题

此类申报未获批准的原因主要体现在:①药物临床应用定位不明确?如某申请肿瘤适应症的药物,是定位为抗肿瘤辅助用药还是定位为单用抗肿瘤药,在临床试验实施前未能明确;②适应症选择过于宽泛?如仅在保肝降酶方面做了些研究考察的某品种将其适应症定为慢性肝炎;③注册申报目的与课题研究内容不对应?如只能提供降酶或抗肝纤维化方面研究资料的某品种却要申请注册为治疗乙型病毒性肝炎的品种;④适应症的诊断标准?疗效判定标准和方法不明确或不合理,临床方案没有可实施性?

1.4非临床有效性问题

据有关资料统计,此类申报未获批准原因是申请临床不能获得批准的另一重要原因之一,占不批准因素的44.5%左右?其具体因素可能有以下一些表现:①药效学试验设计存在问题或方法学不合理,导致药物非临床有效性支持依据不足;②已有的药效学研究资料难以支持对药物拟定适应症的有效性评价?常见问题主要有试验项目不齐全?动物模型选择不科学?药物制备不成功?药效学试验缺乏有针对性的考核指标?阳性对照药欠妥等;③已有的药效学研究结果已证实药物药效作用不理想或对拟定适应症的有效性支持力度不足?

1.5非临床安全性问题

据有关文献资料统计,此类未获批准原因涉及品种数量最多,占未获批准因素的48.18%左右,是申请临床试验不予批准的最主要原因?其主要表现在:①毒理学研究设计或方法学存在问题,根本无法为药物的非临床安全性提供充分依据?例如:长毒试验的观察期偏短,设计的试验组?观察组数偏少,受试动物选择不当等;②试验数据存在问题,比如长期毒性试验没有通过可靠的毒理学试验证实新药品种的安全剂量;③已有研究结果提示药物毒性明显,安全剂量范围小,临床获益很可能小于其带来的风险;④毒理试验缺项等,如某用于治疗女性不孕或孕期保胎的药物,不提供生殖毒性试验等?

1.6工艺确定的合理性依据不足

此类未获批准的原因主要体现在:①中药复方提取工艺研究不充分?例如,在没有充分使用依据的前提下,采用大孔树脂对有效成分大多不明确的中药复方水煎液进行纯化,显然不妥;②有效部位?有效成分的制备工艺合理性不足,有效物质理化性质常常会被忽略;③工艺不适合工业化大生产;④制剂工艺不合理,忽略药物的传统应用情况?

1.7质量标准研究存在缺陷和稳定性研究不足

此类未获批准的原因主要体现在:①质量标准研究存在明显缺陷,无法对品种质量进行合理控制?例如含量测定?鉴别方法较少或不合理,含量测定方法的专属性差等;②稳定性研究和考察未能达到相关要求?例如,将原料吸湿性较强的水溶性成分制成软胶囊,结果因内容物吸湿性强导致胶囊壳变硬,进而导致放置3个月的胶囊与0月相比出现显著的变化?

1.8研究资料规范性和真实性问题

在未获批准的原因中,研究资料规范性和真实性问题也是一个较为突出的问题,此类不予批准的原因多见于:①原始研究资料记录不规范?欠完整详细,研究质量保证性?质量控制性差;②申报资料的真实性问题,研究机构?人员自律和诚信缺失,对研究资料进行造假;③补充发补的资料未能按规定时间?要求补回;④其它,如主动撤回注册申请,或因欠费终止审批程序等?

1.9药代动力学问题

在未获予批准的诸多原因中,药代动力学方面的问题主要体现在:在不规范或存在较多缺陷的药代动力学研究设计下,研究出来的药代动力学参数?结果不可靠,很难为课题提供充分依据,无法支持品种进入临床试验,如某1类新药缺乏代谢方面的系统研究,常常难以说明物料平衡的问题?

2.1有效性问题

有效性问题同样也是中药新药不能被批准上市生产的主要原因,据相关资料统计,在不批准上市的品种中约占75.86%?有效性问题主要表现在:①临床试验设计?有效性观察指标?统计分析方法等存在问题,研究结果难以为受试药物的临床有效性提供有效支持;②已有的临床研究数据表明拟上市品种临床效果欠佳,没有上市的价值?如某治疗胆结石的新药“结石消溶疗效”Ⅱ期?Ⅲ期痊愈率只有5.88%和7.1%,这样的有效率基本没有上市价值;③试验研究质量缺乏有效控制,如某申报品种的整个临床试验的盲态被破坏?GCP执行不严格?

2.2安全性问题

据相关资料统计,在未获批准上市的品种中,因安全性问题未获批准的约占31.03%?安全性问题主要表现在:①受试品种的安全性无法得到明确评价,临床试验设计缺陷?统计分析方法不科学以及研究质量控制不规范都会影响受试品种安全性的正确评价;②受试品种本身不良反应大,已有的临床研究数据表明受试品种副作用大,其所获得的临床收益明显小于其所带来的风险?

2.3合法性问题

临床试验实施过程中不符合药品注册管理法律法规的相关要求是这个问题的主要表现形式?例如,有些中药新药申报者在不符合减免药理毒理研究的条件下附加申请减免药理毒理研究,显然是对相关法规的理解不充分;再如,有部分注册申请人和研究机构参考以往旧的研究标准?沿用旧的思路与方法来研究中药新药,完全忽视了新的药品注册管理法规和技术要求在临床应用价值和有效性方面的重视,进而导致注册申请合法性出现的问题?

2.4工艺或处方问题此类问题

主要体现在:在申请上市时,申报品种的工艺或处方?剂型选择与批准临床试验时相比,发生了改变?如,某一申报生产的6类中药新药,为浓缩丸制剂,将原来“每8丸重1.6g”的规格调整为“每3丸重1.6g”,为了应对药丸增大变重导致的溶散时间延长,研究者调整了制剂生产工艺条件,并在辅料中增加了崩解剂,但其稳定性及对比稳定性研究结果显示,规格变更后的样品并不稳定,临床应用的安全性?有效性无法得到保证?于是,药品注册管理部门即以“规格变更后样品的稳定性降低”的理由拒批?

2.5资料规范性和真实性问题

在未获批准的原因中,此类问题主要表现在:①原始研究资料记录不规范?欠完整详细,研究质量保证性?质量控制性差;②申报资料的真实性问题,研究机构?人员自律和诚信缺失,对研究资料进行造假;③补充发补的资料逾期未补回;④主动撤回注册申请或因欠费终止审批程序等?

通过上述统计分析发现,近年我国中药新药注册申请未获批准的原因是多方面的,单不批准进入临床试验的原因大致就可分为9大类,而不批准生产上市的原因大致也可分为5大类?这些原因中,有的较为多见(如不批准临床原因中的研发立题问题?有效性问题?安全性问题以及不批准上市原因中的有效性问题?安全性问题),有的比较少见,但无论是哪种原因,一旦出现都可能会直接导致注册申报不成功?研究者们在进行中药新药研发?注册申报的过程中,对这14个不批准的原因都应引起高度重视,并针对性地妥善解决好这些问题,只有这样中药新药的成药性风险才会大幅降低,注册申报的成功率将大幅上升?

版权声明：本文来源于《时珍国医国药》,28(9)，中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本