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文章来源:中华儿科杂志,,52(4):-

弥漫性肺实质疾病／肺间质疾病(DPLD／ILD)是一组病因不同，但临床、影像学和组织病理学类似的异质性疾病，目前认为包括余种疾病。儿童，特别是婴幼儿DPLD／ILD(chDPLD／chlLD)与成年人既有相似性，又有特殊性，例如chILD的病因及预后与成年人存在明显的差别，通常成年人普遍诊断的原发性肺间质纤维化(IPF)在儿童几乎不存在，并chILD的预后通常较成年人好。根据国内外的指南及共识，chILD的分类也明显不同于成年人，通常chILD分为：(1)与暴露有关的ILD：常见外源性过敏性肺泡炎(EAA)和药物性肺损害；(2)与全身疾病有关的ILD：常见结缔组织疾病包括血管炎引起的肺泡出血综合征、郎格汉细胞组织细胞增生症(LCH)以及代谢性疾病如糖原累积症等；(3)与肺泡结构紊乱有关的ILD：包括感染性病因、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸细胞性肺炎、特发性间质性肺炎(IIP)等；(4)婴幼儿期常见或特有的ILD：包括神经内分泌细胞增生症(NEHI)、肺泡发育简单(alveolarsimplification)、先天性肺表面活性物质代谢缺陷(inbornerrorsofsurfactantmetabolism，IESM)、肺间质糖原累积症、肺泡毛细血管发育不良。在婴幼儿期，遗传因素所致的chILD占有重要的地位，近年来国外在这一方面的研究进展非常快，美国的指南已经把基因诊断列为婴幼儿DPLD／ILD的主要的诊断手段之一，现综述这些疾病及其基因诊断。

先天性肺表面活性物质代谢缺陷

肺表面活性物质(surfactant)是一种复杂的脂蛋白，其作用主要是降低肺泡表面张力，防止呼气末肺泡萎陷。肺表面活性物质由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生以后，在该细胞的环层体(又称板层体)(lamellarbodies)中包装，以胞吐方式分泌，吸附并分布于肺泡液气面，发挥作用以后的肺表面活性物质部分经过特殊的机制再吸收入Ⅱ型上皮细胞，部分被肺巨噬细胞分解。肺表面活性物质由二棕榈酰卯磷脂(DPPC)和表面活性物质相关或结合蛋白(surfactantprotein，SP)组成，前者约占80％～90％，后者约占10％～15％，SP又分为疏水性蛋白SP-B和SP-C，以及亲水性蛋白SP-A和SP-D，其中SP-B和SP-C发挥表面活性作用，而SP-A和SP-D发挥肺免疫防御作用。IESM或功能障碍(surfactantdysfunction)主要指SP—B基因(SFTPB)、SP-C基因(SFTPC)和ABCA3(ABCA3)的缺失或突变，以及参与表面活性物质产生(TTF1)、分解代谢(GM-CSF受体)过程的基因异常。

1．SP-B缺陷：SP-B缺陷是年首先报道的先天性肺表面活性物质缺陷，在新生儿引起致死性呼吸窘迫综合征(RDS)。FTPB位于第2号染色体，编码79个氨基酸。小鼠实验证实，SP-B在降低肺泡表面张力、SP-C前体蛋白(proSP-C)的加工、肺表面活性物质磷脂在环层体中的排列和维持新生早期的肺功能起关键作用。目前可以识别有40多种SP—B基因的不同突变，外显子的ins2突变占目前SP-B基因突变的2／3，SP-B缺陷属于常染色体隐性遗传。

SP-B缺陷的典型表现为足月新生儿出生时出现进行性呼吸窘迫，临床和影像学与早产儿严重的RDS相一致，但对RDS的标准治疗，包括机械通气和肺表面活性物质替代治疗反应不佳，常在3～6个月内死亡，肺移植是唯一的有效治疗方法。少数SP-B缺陷为部分缺陷，造成SP-B产生减少或SP-B前体不能进一步加工成成熟的SP-B。小鼠实验证实，当SP-B水平降低至生理水平20％-25％时，将发生肺疾病。部分缺陷的婴儿开始症状轻微、无需机械通气和进一步治疗，临床诊断可能延迟，可能存活数月至数年。

本病的病理组织学改变与新生儿肺透明膜病不同，SP-B缺陷没有透明膜形成，先天性肺泡蛋白沉积症(PAP)是主要的病理类型，但PAP并不仅见于先天性SP-B缺乏。病理可见肺泡内过碘酸雪夫(PAS)染色阳性嗜酸性物质沉积、上皮细胞脱屑、含环层体的肺泡吞噬细胞增大、大量的SP-A聚集。由于SP-B对proSP-C的加工起决定性作用，可以见到肺泡腔内异常加工的SP-C。免疫组化检查见SP—B前体和成熟SP—B明显减少或缺乏，肺泡腔内有SP-A和proSP-C的免疫显色物质沉积。

2．SP-C缺陷：SP-C缺陷是1年报道的第2个先天性表面物质代谢缺陷疾病，SFTPC位于第8号染色体，成熟SP-C编码35个氨基酸。proSP-C与SP-B前体蛋白一起达到多囊体，进行加工和包装，进入并存储于环层体。敲除SFTPC的小鼠模型显示，SP-C对肺表面活性物质的合成或分泌不是必需的，主要作用是稳定磷脂，稳定表面活性物质。SP-C缺陷属于常染色体显性遗传，伴有可变的外显率和变异表现度(45％)，或由一个等位基因突变(55％)引起。目前已知有40多种基因突变类型，密码子73的异亮氨酸被苏氨酸(T)替代是最常见的突变形式，其他有P30L、GV、YH、PL、R等突变。

SP-C缺陷的发病年龄和严重程度变异相当大，多种ILD表型，包括从新生儿严重的RDS，到婴儿、儿童、甚至成年人才出现的症状。约10％～15％SP-C基因突变患儿在新生儿期出现呼吸道症状，在足月儿引起RDS，可在新生儿期死亡；约40％在生后l～6个月出现症状，则表现为弥漫性肺部疾病，包括呼吸急促、低氧血症、生长受限等，患儿存活时间较长，除常规治疗外，机械通气可使病情得到改善，肺移植仍然是重要的根治手术。

病理组织学改变与患儿的发病年龄和严重程度密切相关。与SP-B缺陷相比，由于活检通常在6个月龄以后进行，可以见到大量的慢性肺叶重塑、间质纤维化和炎症。慢性病例出现内生性脂质肺炎，以成簇的泡沫肺吞噬细胞、胆固醇结晶和异物巨大细胞反应为特征，也称为婴儿慢性肺泡炎(CPI)。年龄较大的儿童，多表现为非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)，一些病例合并PAP。免疫组化检查可见proSP-C表达异常，成熟SP-C减少。

年我国报道了首例肺表面活性蛋白基因变相关性的婴幼儿ILD，可能属SP-C缺陷

3．ABCA3基因突变：ATP结合盒A家族成分3（ATP-bindingcassette，sub-family，member3（ABCA3）的功能是把脂类转运到环层体，与SP加工，维持表面物质中磷脂的稳定。ABCA3基因(ABCA3)突变是4年报道的第3个先天性表面物质代谢缺陷疾病，可能是最常见的一类缺陷。ABCA3位于16号染色体上(16p13．3)，编码个氨基酸。ABCA3存在广泛的等位基因异质性，目前已确定有多种突变可以引起表面活性物质功能障碍，其遗传缺陷为常染色体隐性遗传。

ABCA3基因突变的临床表现和影像学表现与SP-B、SP-C突变重叠。在新生儿表现为致死性RDS，其影像学改变及临床症状与SP-B缺陷相同。在婴儿或年长儿表现与SP-C突变类似。ABCA3基因突变和SP-C缺陷同时存在时，病情更加严重。

病理组织学表现与SP-B、SP-C缺陷重叠，可表现为不同的类型，包括PAP、DIP、NSIP和CPI。免疫组化染色时ABCA3表现为着色加深，可有SP-B、SP-C减少。电镜检查可见环层结构中有圆形电子致密物，类似“煎蛋样”，还可见环层体变小，数量减少或缺乏。电镜检查可以与SP-B、SP-C基因突变鉴别。

4．TTF-1缺陷：甲状腺转录因子-1(thyroidtranscriptionfactor-1，TTF-l)又称NK2同源盒1(NK2homeobox-1，NKX2.1)，是一种细胞核转录蛋白。TTF-1在甲状腺、脑和肺表达，在多种基因的表达中发挥转录调控作用，包括SFTPB、SFTPC和ABCA3。TTF1基因（NKX2.1）的突变和缺失可以影响肺、甲状腺和脑的形态和功能发育，也影响肺表面活性物质的代谢。

TTF-l缺陷引起的肺部病变可以从新生儿致死性RDS，到儿童期慢性肺病、反复肺部感染。常常伴有甲状腺功能低下和神经症状(肌张力低下和舞蹈症)，所以又称为“脑-甲状腺-肺综合征”。但各个系统表现的程度可以不同，或仅有一个器官的表现。甲状腺功能低下和(或)肌张力低下和舞蹈症等神经系统表现可以为本病的诊断提供线索。

5．GM-CSF受体（GMCSFR）基因突变：最近在一些影像学和病理学检查符合PAP的婴儿中，没有发现涉及SP蛋白产生的基因突变，经证实发现是由于GMCSFR基因突变引起的SP蛋白的分解代谢异常所致。正常肺泡表面的SP蛋白部分再吸收进入Ⅱ型上皮细胞，部分被肺巨噬细胞所分解，而肺泡巨噬细胞的成熟依赖于GM．CSF与其表面受体(GMCSFR)结合信号，如果肺泡巨噬细胞不能成熟，将无法清除SP蛋白。GMCSFRα链基因(CSF2RA)或β链基因(CSF2RB)突变是引起PAP的原因之一。该疾病的病理学与成年人由免疫介导的抗GMCSF抗体引起的PAP相同。

几种先天性肺表面活性物质代谢缺陷疾病的特征见表1。

肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位

肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位(alveolarcapillarydysplasiawithmisalignmentofpulmonaryveins，ACDMPV)是一种以肺血管发育异常为特征的遗传性疾病。由于围绕肺泡的毛细血管数量明显减少和位置异常，造成气体交换障碍；常常伴有肺静脉与肺动脉的异常伴行，使肺动脉平滑肌过度增生、动脉壁增厚，形成持续性肺动脉高压。目前明确染色体16q24．1上的FOX转录因子家族(FOXFl，FOXC2，FOXLl)缺失或FOXFl点突变是其发病机制。本病为常染色体显性遗传，可以有散发病例。

本病通常出生后即刻出现症状，或经过短暂的无症状期(“honeymoon”)以后，出现严重的肺动脉高压，80％伴有肺外畸形，包括左心发育不良、肠道旋转不良或肠闭锁，或肾畸形。该病属致死性疾病，肺移植是唯一有效的治疗方法。

婴幼儿ILD的识别和诊断策略

早期识别婴幼儿ILD是开展基因诊断的基础，由于各种chILD的表现存在相当多的重叠，根据这些疾病的共同特征，国外提出了儿童肺间质病综合征(chILDsyndrome)，目的是尽早地对这些疾病进行识别和鉴别。认为出现以下4项中3项以上异常，而缺乏已知的基础病因如免疫缺陷或囊性纤维化等，即可诊断为“儿童肺间质病综合征”：(1)呼吸症状如咳嗽、呼吸增快或呼吸困难、运动不耐受；(2)体征如安静时呼吸增快、吸气时细湿啰音、异常呼吸音(附加音或爆裂音)、三凹征或杵状指、生长落后或呼吸衰竭；(3)低氧血症；(4)胸部X线或CT显示弥漫性异常。根据这一标准对例诊断为chILD的2岁以内患儿进行回顾性诊断，其敏感性可达9l％。也有人认为有以下情况者需要按照chILD进行评估：(1)在新生儿期诊断为慢性肺疾病，但又不能解释其严重度；(2)呼吸症状的严重程度，不能用基础疾病如早产、先天性心脏病解释，因为有些chILD可以与这些疾病并存；(3)喘息性疾病如哮喘对治疗没有反应，或经历了比预期严重过程，如长时间的低氧血症需要吸氧，对常规治疗反应不佳。

对于所有的婴幼儿ILD患儿，应该先排除引起该疾病的常见的原发性疾病，如先天性或获得性免疫缺陷、先天性心脏病、支气管肺发育不良(BPD)、肺部感染、囊性纤维化、表现为RDS的原发性纤毛运动障碍和反复吸人等。最近的研究发现先天性表面活性物质代谢缺陷构成了婴幼儿ILD的重要原因，在法国和英国分别占chILD的17．5％和7.5％。。国外已经把基因检测作为常规的诊断手段之一，建议以下情况应该进行基因诊断：(1)具有ILD、长期依赖氧，或早期婴儿死亡家族史，提示遗传疾病如表面物质功能障碍、ACDMPV等；(2)具有ILD的影像学表现如弥漫性、雾蒙样、毛玻璃浸润，而又没有明确的原因；(3)出生以后即刻发病(SP-B和ABCA3)，或儿童期发病(SP-C和ABCA3)，表现为持续的气促、低氧血症。对任何表现为不明原因的chILD，应该考虑在肺活检之前，进行表面物质突变基因检测(SP-B，SP-C，ABCA3，或TTF1)，选择哪一种检测项目取决于发病的年龄。国外推荐的chILD基因诊断流程如图l，并列出了推荐强度供临床参考。在新生儿，出现严重的低氧性RDS和持续性肺动脉压增高，考虑由ACDMPV、SFTPB和ABCA3引起，ACDMPV可伴有心脏、胃肠道和泌尿生殖道畸形；如果SFTPB和ABCA3检测阴性，也可能由．SFTPC缺陷引起。NKX2．J缺陷可以引起新生儿致死性RDS，也可引起婴儿及儿童期慢性肺病，可以伴有甲状腺功能低下和神经症状，神经症状在新生儿期常常不明显。婴儿及儿童期出现的chILD可由SFTPC和ABCA3引起，如果检测阴性，也可能系SFTPB部分缺陷所致。婴儿及儿童期chILD如有PAP病理特征，应考虑GMCSFR突变的可能性。由于基因检测技术的发展，如果检测到致病基因的突变，多数患儿无需进行肺活检。但是对于没有检测到基因突变，或检测到的基因突变与疾病没有明确关联者，肺活检仍然是确诊的方法。

总之，对婴幼儿弥漫性肺疾病的患儿，与心脏超声、胸部HRCT、肺功能检测、支气管镜检查及支气管肺泡灌洗、和(或)肺活检一样，基因检测已经成为主要的诊断手段之一。开展基因检测不仅能够确定诊断，预测疾病的自然病程，避免不必要的侵入性检查和治疗及选择性地进行肺移植，还能够为家庭提供遗传咨询。目前chILD基因诊断在国内尚处于基本空白状态，今后需要大力开展。

（本期编辑整理秦强焦伟伟）